Autori: Abdul Razak, Ravi Mangal Patel, Kanekal Suresh Gautham, JAMA Pediatr. online mai 2021. doi:10.1001/jamapediatrics.2021.1077
Probioticele, microorganisme vii care conferă un beneficiu pentru sănătate gazdei când sunt administrate în cantități adecvate, au fost larg folosite la oameni, inclusiv nou-născuți pentru a promova sănătatea intestinului prin limitarea creșterii patogenilor, promovarea diferențierii enterocitelor, reglarea inflamației intestinale și ameliorarea integrității barierei mucoase. La nou-născuți, în ciuda numeroaselor studii și discuții de aproape 30 de ani există încă incertitudini legate de suplimentarea de rutină cu probiotice la prematuri. O revizuire Cochrane din 2020 a concluzionat că sunt necesare studii clinice randomizate (RCT) mari, de mare calitate pentru a oferi suficiente dovezi. În acest punct de vedere sunt sumarizate sursele de incertitudine în evaluarea beneficiilor și efectelor dăunătoare ale probioticelor pentru prevenirea EUN, sunt descrise opțiunile actuale pentru clinicieni și sunt discutate influențele teoretice pe care studiile viitoare le pot avea asupra estimărilor efectelor terapiei pentru suplimentarea cu probiotice. Revizuirea Cochrane a inclus 56 studii RCT înrolând 10 812 prematuri iar meta-analiza a arătat că prematurii ce au primit probiotice au avut risc mai mic de EUN (RR 0,54; 95%CI 0,45-0,65; I2 17%), mortalitate (RR 0,76; 95%CI 0,65-0,89; I2 0%) și infecție invazivă (RR 0,89; 95%CI 0,82-0,97; I2 19%) precum și drată mai redusă de spitalizare (MD−1,93 zile; 95%CI −3,78 – −0,08) comparativ cu cei ce au primit placebo. Similar, o meta-analiză din 2021 a 30 de studii de mare calitate nerandomizate incluzând 77 018 prematuri a arătat reducerea EUN cu un efect de mărime similar cu cel din meta-analiza studiilor RCT Cochrane (OR 0,60; 95%CI 0,50-0,73; I2 65%), reducerea mortalității (OR 0,77; 95%CI 0,68-0,88; I2 49%) și a sepsisului cu debut tardiv (OR 0,85; 95%CI 0,75-0,97; I2 73%). Deși aceste rezultate indică faptul că probioticele conferă un beneficiu pacienților următorii factori generează incertitudini care pot limita traducerea dovezilor din studiile clinice în practică. Mai întâi spre deosebire de produsele farmaceutice, probioticele disponibile în prezent nu sunt reglementate ca medicamente ci ca suplimente ditetice cu calitate variabilă și multe din produsele probiotice conțin cantități variabile de bacterii pe etichetă. În meta-analiza Cochrane au existat 27 de tipuri diferite de tulpini studiate sub termenul de probiotice. Chiar și în cadrul aceluiași produs cantitatea de bacterii și puritatea tulpinilor bacteriene nu este garantată. Dar heterogenitatea de efect ale estimărilor din meta-analiza studiilor RCT este redusă (<20%), sugerând un efecte constant al intervenției în ciuda sumării diferitelor probiotice în populații diferite. Al doilea factor este calitatea dovezilor. ÎN meta-analiza Cochrane certitudinea dovezilor a fost degradată la calitate redusă datorită limitărilor design-ului studiului (studii cu risc mare de eroare au contribuit cu pondere de 20,6% în metaanaliza privind EUN) și erorilor de publicație. În al treilea rând, există îngrijorări legate de sepsisul sistemic cu organisme prezente în preparatele probiotice administrate. Deși acest lucru nu a fost raportat de nici un studiu RCT există câteva cazuri raportate și un studiu observațional a raportat asocierea de sepsis cu probiotice la nou-născuți care au primit suplimentare cu probiotice. Clinicienii de azi se află din aceste motive în fața unei situații în care, în ciuda a 56 de studii RCT și a 30 de studii observaționale cu un total de87 830 pacienți incluși există încă incertitudini legate de beneficiile probioticelor în reducerea EUN, a sepsisului cu debut tardiv și decesului și îngrijorări legate de potențialele efecte negative ale sepsisului asociat probioticelor. Din păcate este improbabil ca să apară dovezi din noi studii care să ofere un răspuns definitiv în viitorul apropiat. O revizuire a variatelor registre de studii clinice a arătat că există puține studii în desfășurare – pe 15 ianuarie 2021 doar 1 studiu (ClinicalTrials.gov identifier: NCT03978000; n = 2158) este suficient de mare pentru a avea putere pentru părognostice clinice importante precum EUN. Dată fiind incidența în scădere a EUN ar putea fi o provocarea efectuarea unui RCT mare, suficient de puternic pentru a detecta reduceri clinic importante ale EUN. În plus, dat fiind numărul de studii efectuate până acum este improbabil ca noi RCT să influențeze în mod substanțial estimările efectului terapieidin meta-analize. În imagine sunt prezentate estimprile sumate ale meta-analizei RCT ce compară probiotice vs placebo pentru prevenirea EUN la prematuri, adăugarea de informații din trialuri viitoare ipotetice, fiecare cu rezultate diferite, la cele publicate deja și incluse în meta-analiza Cochrane 2020 efectuată de Sharif et al. Scenariul A-C reprezintă meta-analize din informațiile adăugate din trialuri ipotetice cu câte 1800 de prematuri fiecare în care suplimentarea cu probiotice, comparativ cu placebo, duce la RR de EUN de 0,50; 95%CI 0,32-0,79 (scenariul A); RR 0,67; 95%CI 0,44-1,01 (scenariul B) și RR 1,00; 95%CI 0,69-1,44 (scenariul C). Scenariul D reprezintă meta-analoza cu un trial ipoteic de 80 000 pacienți în care suplimentarea cu probiotic, comparativ cu placebo, duce la RR pentru EUN de 1,00; 95%CI 0,95-1,06. Date fiind dovezile actuale despre probiotice și incertitudinile asociate prezentate mai sus, clinicienii au 2 opțiuni rezonabile de folosire a probioticelor. Prima opțiune este să aștepte rezultatul studiilor în curs și chiar și așa, studiile în plus pot să nu modifice substanțial estimările efectelor suplimentării cu probiotice asupra EUN (scenariile A-C) dacă nu apare un implauzibil studiu pe 80 000 pacienți care să arate lipsa de beneficu (scenariul D). Este rezonabil pentru clinicieni să aleagă această opțiune dacă practică în unități unde incidența Eun este redusă pentru că numărul de prematuri care ar avea nevoie să primească suplimentare pentru a preveni un caz de EUN ar fi relativ mare. Dar dacp vine vorba de EUN individual – prevenit sau nu – preferințele părinților ar trebui și ele luate în considerare în plus față de numărul de pacienți ce ar trebui tratați. A doua opțiune ar fi ca clinicienii să accepte că, în ciuda inertitudinilor, dovezile existente în prezent, preponderent sugerează că beneficiile depășesc riscurile și sunt adecvate pentru luarea de decizii și pentru introducerea de rutină a utilizării de probiotice în practica lor. Credem că această opțiune ar trebui selectată de majoritatea unităților care îngrijesc prematuri și este susținută de ghidurile Canadian Paediatric Society și de societăți de experți precum American Gastroenterological Association și European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition. Dacă este aleasă a doua opțiune recomandăm să se dezvolte un ghid local bazat pe consensul tuturor clinicienilor din grup, cu implicarea reprezentanților părinților și ca toți clinicienii să obțină consensul pentru a asigura practici de suplimentare similare. Ghidul ar trebui să specifice criteriile de eligibilitate (de ex. probioticele pot fi folosite pe scară largă la prematuri considerați cu risc crescut precum cei cu greutate la naștere <1500 g), produsul exact care va fi folosit, regimul profilactic (când începe, ce doze se folosesc, când se întrerupe), eforturile de prevenire a contaminării și metodele de monotirizare a efectelor adverse precum abilitatea laboratorului de a cultiva organismul probiotic. Considerațiile legate de ghiduri au fost subliniate anterior și experiența altor centre poate fi utilă. De asemenea, clinicienii ar trebui să continue să monitorizeze atent potențialele efecte dăunătoare asociate cu folosirea probioticelor și să revizuiască informațiile locale legat de ratele de EUN după implementare. Clinicienii pot decide, după câțiva ani de implementare, să continue sau să abandoneze utilizarea sau să schimbe cu un produs nou sau cu un regim bazat pe stadiul actual al cunoașterii.
Referințe
- Sharif S, Meader N, Oddie SJ, Rojas-Reyes MX, McGuire W. Probiotics to prevent necrotising enterocolitis in very preterm or very low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2020;10:CD005496.
- Deshmukh M, Patole S. Prophylactic probiotic supplementation for preterm neonates—a systematic review and meta-analysis of nonrandomized studies. Adv Nutr. 2021;nmaa164. doi:10.1093/advances/nmaa164PubMedGoogle Scholar
- Barbian ME, Buckle R, Denning PW, Patel RM. To start or not: factors to consider when implementing routine probiotic use in the NICU. Early Hum Dev. 2019;135:66-71. doi:10.1016/j.earlhumdev.2019.05.009 PubMed
- Kim SY, Woo HK, Kim EK, et al Influence of routine probiotic supplementation on the incidence of necrotizing enterocolitis and late onset sepsis. Neonatal Med. 2016;23(2):88-94. doi:10.5385/nm.2016.23.2.88Google ScholarCrossref
- Bertelli C, Pillonel T, Torregrossa A, et al. Bifidobacterium longum bacteremia in preterm infants receiving probiotics. Clin Infect Dis. 2015;60(6):924-927.
- Horbar JD, Edwards EM, Greenberg LT, et al. Variation in performance of neonatal intensive care units in the United States. JAMA Pediatr. 2017;171(3):e164396. doi:10.1001/jamapediatrics.2016.4396
7. Canadian Paediatric Society. Position statement: using probiotics in the paediatric population. Updated June 18, 2019. Accessed April 28, 2021. https://www.cps.ca/en/documents/position/probiotics-in-the-paediatric-population - Su GL, Ko CW, Bercik P, et al. AGA clinical practice guidelines on the role of probiotics in the management of gastrointestinal disorders. Gastroenterology. 2020;159(2):697-705. doi:10.1053/j.gastro.2020.05.059PubMed
- van den Akker CHP, van Goudoever JB, Shamir R, et al. Probiotics and preterm infants: a position paper by the European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition and the European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition Working Group for Probiotics and Prebiotics. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020;70(5):664-680. doi:10.1097/MPG.0000000000002655PubMedGoogle ScholarCrossref
- Deshpande GC, Rao SC, Keil AD, Patole SK. Evidence-based guidelines for use of probiotics in preterm neonates. BMC Med. 2011;9:92. doi:10.1186/1741-7015-9-92PubMedGoogle ScholarCrossref
Sursa: https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/fullarticle/2780228?guestAccessKey=161f5684-ba45-4e03-b12f-6272bd7883b0&utm_source=silverchair&utm_medium=email&utm_campaign=article_alert-jamapediatrics&utm_content=olf&utm_term=060121